Casi 700 millones de adultos son obesos y la tendencia es al alza hacia 2030. Parece que la epigenética tiene un papel fundamental, pues el estilo de vida sedentario y un mayor consumo de calorías favorece la obesidad, pero algunos individuos parecen ser más sensibles que otros.

Cada persona tiene un grado distinto de susceptibilidad a la obesidad, unas personas no cuidan su alimentación ni realizan ejercicio físico, y apenas ganan peso, mientras que otras personas tienen que esforzarse constantemente para no engordar.

La predisposición genética tiene un papel esencial en la manifestación de enfermedades en respuesta a hábitos menos sanos, pero la epigenética consigue explicar el 30% de la susceptibilidad al sobrepeso que no se explican mediante la nutrigenética

la epigenética tiene un papel fundamental, pues el estilo de vida sedentario y un mayor consumo de calorías favorece la obesidad

Genética de la obesidad

El control del peso y de la adiposidad depende de un eje integrado por varios componentes autorregulados como son el apetito, el metabolismo, la termogénesis y los depósitos grasos.

Los factores qué parecen tener un mayor peso son los hábitos dietéticos y la actividad física, que también están afectados por variantes genéticas, que a su vez modifican el gasto energético y el consumo de alimentos.

Nutrición de precisión y obesidad

Prácticamente en todos los cromosomas hay genes relacionados con la nutrición de precisión. Pero sólo unos pocos polimorfismos en los genes explican la variabilidad interindividual.

Según la Nutrigenética, existen 2 genes muy relacionados con la obesidad: el FTO situado en el cromosoma 16 y el INSIG2 situado en el cromosoma 2.

Las personas que poseen dos copias del FTO son 1,67 veces más propensos a la obesidad, es decir presenta un 70% más de riesgo asociado a esa mutación. La variante genética del cromosoma 2 se relaciona con el 5% de la obesidad.

En el 2015 gracias a los GWAs se exploraron genes relacionados con la adiposidad: 97 loci se asociaron a un aumento del IMC; 3 con la obesidad; 8 con obesidad infantil; y 19 con la tendencia de distribución de grasa corporal.

Según un estudio publicado en Science en 2007, el tener uno o dos alelos de riesgo puede hacer que la persona tenga 2 o 3 kg de más o un IMC superior.

Aplicaciones de las ómicas en la salud

Una vez que se conozca el genoma humano y sus variaciones interindividuales en genes candidatos clave, se podrán descifrar los mecanismos moleculares que determinan las respuestas y generar biomarcadores de respuesta que permitirán conocer con antelación a la intervención dietética el éxito de la misma.

Pero la búsqueda de estos marcadores genéticos de respuesta no es fácil y requiere distintas aproximaciones. La aproximación inicial es el estudio de genes candidatos.

Genes candidatos

Esta línea de investigación estudia los genes candidatos que codifican proteínas relacionadas con el fenotipo que se estudia.

Por ejemplo, para el fenotipo diabetes, se estudia la variabilidad genética en genes que codifican proteínas conocidas que participan en las rutas metabólicas relacionadas con la glucemia.

Con las rápidas técnicas de genotipado se pueden ver entre los distintos individuos variantes genéticas como cambios de base, delecciones, inserciones, diferente número de copias de fragmentos de ADN y polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs -single nucleotide polymorphism-) que pueden ser funcionales, si afectan a la expresión de la proteína, o no, considerándose sólo como marcadores.

Barrido genómico y estudios de asociación

Estas nuevas técnicas permiten estudiar miles de variantes de forma simultánea (500.000) mediante microarrays para después realizar análisis bioestadísticos en búsqueda de posibles asociaciones con el fenotipo de interés.

Los estudios de asociación del genoma (GWAS -Genome-Wide-Association Study-), son estudios de asociación desde dos puntos distintos, la distribución del alelo de riesgo es distinto en casos y controles.

Gracias a los GWAS se han identificado 32 variantes genéticas asociadas al aumento del IMC (BMI) y 18 variantes génicas asociadas a la distribución de la grasa corporal.

En el estudio de Speliotes et al (Nature Genetics, Hospital Massachusetts) descubrieron que la mayoría de las variantes identificadas asociadas al IMC se encuentran en genes o cerca de genes que nunca se habían asociado a la obesidad.Quienes poseían más de 38 variantes que incrementan el IMC pesaban entre 6 y 9 kilos más que quienes poseían menos de 22.

Un segundo estudio evaluó los factores genéticos determinantes del ICC (Índice Cintura Cadera). Los investigadores hallaron 14 regiones de genes asociadas a dicho índice, 13 de las cuales no se conocían. Siete de las variantes genéticas descubiertas tienen un mayor efecto en las mujeres, lo cual sugiere que son responsables en parte, de las diferencias en la distribución de la grasa entre mujeres y hombres.

A las regiones que determinan la distribución de la grasa se han asociado genes que regulan el colesterol, la concentración de triglicéridos, la insulina y la resistencia a la insulina.

Las variantes génicas descubiertas mediante estudios GWAS sólo explican un 2,5% del 70% del carácter hereditario del IMC. Los 97 SNPs de los GWAS combinados sólo son capaces de explicar el 2,7% de la variación fenotípica del IMC equivalente al 2-4% de la heredabilidad (Sandhot et al Nutr Diabetes, 2012).

Parece que la incógnita puede ser una mezcla de variantes genéticas raras, no detectadas en los GWAS que sólo incluyen frecuencias alélicas mayores del 5%, otras variantes genéticas estructurales (CNVs), interacciones genéticas (GRS), otras manifestaciones fenotípicas de la obesidad (con/sin síndrome metabólico) y las interacciones genética-ambiente, como desarrollamos en este artículo.

Epigenética y obesidad

Según la Epigenética podemos modificar la expresión de los genes mediante hábitos saludables. Esto abre una ventana terapéutica a personas con predisposición genética a la cronodisrupción y a la obesidad o a la diabetes para que realicen ciertos cambios de estilo de vida.

Literalmente, epigenética significa “más allá de los cambios en la secuencia genética”. La epigenética evalúa cómo afectan las interacciones del ambiente a la transcripción genética y a la expresión génica (fenotipo).

Entre las modificaciones epigenéticas existen:

  • Compactación o regulación de la estructura de la cromatina mediante las histonas (modificaciones de posición y de post translación)
  • Modificaciones químicas de los nucleósidos (metilación del ADN).
  • Actuación de microRNA.
  • Translación de las proteínas y enzimas.

Metilación como mecanismo epigenético

Se han detectado patrones de metiliación diferenciales en el desarrollo de la obesidad, por ejemplo la hipermetilación del gen HIF3A, asociado a mayor IMC. 

La epigenética ha demostrado que estos cambios del ADN son heredables pero también reversibles. Por lo que el ambiente es muy importante para modular la expresión génica.

Existen varios factores que determinan los mecanismos epigenéticos de metilación como:

  • Factores biológicos: sexo, obesidad materna, diabetes gestacional, consumo tabaco en el embarazo, bajo peso al nacer, patologías crónicas…
  • Factores del estilo de vida: inactividad, consumo calorías, estrés psicosocial, educación, consumo de tabaco o alcohol…
  • Factores relacionados con el tratamiento: actividad física, fármacos, cirujía bariátrica…

El grupo de investigación del profesor J. A. Martínez de la Universidad de Navarra, ha detectado que una dieta ligeramente hipocalórica enriquecida en omega-3 modula las metilaciones, aunque existen variaciones entre individuos. La metilación de leptina y TNF alfa son diferentes en obesos, por lo que pueden considerarse biomarcadores epigenéticos de la obesidad. En otro estudio se ha detectado que la metilación de serpina condiciona la pérdida de peso.

Estudios Ewas

Los estudios EWAS (Epigenome Wide Association Studies), han detectado 485.000 sitios de metilación en el 99% de los genes. Y una media de 17 sitios CpG por región genética. El primer EWAS de obesidad se publicó en el año 2014.

Varios estudios se centran en comprender las interacciones del tejido adiposo y el sistema inmunitario en el control del balance energético. Con respecto al BAT (Brown Adipose Tissue), este estudio evaluó su actividad después de inducción por frío y ejercicio controlados.

Diccionario de epigenética

  • CNVs: segmento de ADN igual o mayor de 1 kb cuyo número de copias es variable si se compara con un genoma de referencia. 
  • EWAS: Epigenome Wide Association Studies
  • GRS: Genetic Risk Score. Mide el riesgo genético evaluando un número creciente de variantes genéticas.
  • GWAS: estudio de asociación del genoma completo -Genome-wide association study-.
  • SNP: Polimorfismo de un solo nucleótido -Single Nucleotide Polymorphism- (pronunciado snip) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma.

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